El topónimo es una muestra más de nombres de villas o poblaciones por así decir "propiciatorios", "encomiásticos", que alaban la bondad del lugar, quizá en buena medida queriendo con ello presagiar un buen futuro. Se trata de casos como Villarta, Villahermosa, Villarrica, etc. No es frecuente, de todos modos, el empleo del adjetivo sana en unión con villa. Así pues, una villa que se encuentra en un lugar sano, no expuesto a enfermedades, un buen lugar. Más abajo, en el apartado de cognados, se relacionará algunos topónimos muy semejantes que muestran este adjetivo sano,-a con villa, casa y también con otros sustantivos. 

El segundo elemento del topónimo en su forma oficial, "de Mena", hace referencia a su presencia en el valle de ese nombre, del que es capital. No es fácil precisar el origen exacto de este nombre, que puede ser la misma palabra que el castellano mina o que almena, antiguamente solo mena. Parece una adición antigua, cuyo primer testimonio conocido por nosotros remonta al s. XV. Anteriormente, en el Becerro de las Behetrías, siglo XIV, aparece un segundo elemento "de Rey", que hace alusión a su pertenencia antigua a la corona, que no parece haber cuajado. Siempre parecen haber convivido las dos formas, Villasana y Villasana de Mena.