Se trata de un topónimo tan interesante como único y, por ello, difícil. Presenta una secuencia fonética [pliz] poco frecuente en castellano. Con gran probabilidad estamos ante el nombre común VILLA, en latín, y un nombre de propietario, un antropónimo, en caso genitivo del singular. La dificultad estriba en identificar el nombre propio. A título solo de hipótesis proponemos *SŬPPLĬCIUS. El nombre, a lo que sabemos, no está atestiguado, pero podría tratarse de un derivado del nombre común SŬPPLEX, -ĬCIS, "suplicante", "que suplica", propiamente "que se postra de rodillas". Uno y otro habrían tenido usos, raros, como antropónimos de humildad cristianos ya en época muy tardía. Un argumento de refuerzo de esta posibilidad puede ser la existencia, muy parecida en todo, de Villasimpliz, en León. En este caso se trata del antropónimo SĬMPLĬCIUS, él mismo derivado de SĬMPLĔX, -ĬCIS, "simple", "sencillo", "de un solo pliegue". Este nombre sí está atestiguado, así como el superlativo SĬMPLĬCĬSSĬMUS.  Como puede observarse ambos antropónimos comparte el segundo elemento del compuesto -PLĔX, -PLĬCIS y el modo de composición. Desde el punto de vista semántico tampoco están tan distantes si entendemos que también SĬMPLĬCIUS es nombre de humildad, de significado "humilde", "sencillo", "modesto" o similar. 

Nótese que la documentación es unánime en la forma del topónimo. Siempre aparece con la misma forma, salvo el extraño caso de Villa Seples en el Becerro de las Behetrías, que debe de ser un error de copia desde la primera versión.