El topónimo Villamediana está constituido por el sustantivo villa y el adjetivo latino mediana, "situado en medio, intermedio", ambas palabras de conocido origen latino. Su significado originario debió de ser, por tanto, "villa situada en medio" o "villa intermedia", esto es, un núcleo de población cuya posición se definía con respecto a otros dos lugares o a dos puntos de referencia del territorio.

Conviene señalar que el castellano mediano no representa la continuación patrimonial del latín MĔDIĀNA, MĔDIĀNU, sino una reintroducción culta o semiculta. La evolución fonética regular del latín habría conducido en castellano a una forma del tipo meano, meana, de la misma manera que MĔDIUS, MĔDIA está bien representada en la toponimia del dominio asturleonés y gallego por nombres como Villamea. La conservación del grupo medi- en Villamediana apunta, por tanto, a una formación de carácter conservador, directamente vinculada al adjetivo latino.

Desde el punto de vista semántico, Villamediana pertenece a un amplio grupo de topónimos que designan un lugar por su situación intermedia entre otros dos núcleos o dentro de un determinado espacio geográfico. El mismo concepto se expresa en castellano mediante construcciones romances como de Enmedio o del Medio, presentes en numerosos topónimos, entre ellos Moraleja de Enmedio  o Campoo de Enmedio. Estos cognados ponen de manifiesto que la referencia a la posición central o intermedia constituye un procedimiento denominativo bien conocido en la toponimia hispánica.